I progetti del LBPR sono attualmente focalizzati nella caratterizzazione funzionale, biodistribuzione, e monitoraggio degli enzimi lisosomiali nell’ambito dello sviluppo di strategie di terapia genica in vivo o ex vivo con cellule staminali per le malattie di accumulo metabolico lisosomiali (LSDs), Leucodistrofia Metacromatica (MLD), Malattia di Krabbe, GM2 Gangliosidosi (Tay-Sachs, Sandhoff).
Leucodistrofia Metacromatica (MLD)
Il progetto consiste:
- nella caratterizzazione funzionale della proteina ricombinante ARSA;
- nello sviluppo di strategie per lo studio della bio-distribuzione della proteina ricombinante ARSA in cellule staminali emopoietiche ingegnerizzate, conseguenti cellule emopoietiche-derivate e plasma nei pazienti MLD dopo terapia genica;
- nello sviluppo di strategie per lo studio della bio-distribuzione della proteina ricombinante ARSA nel liquido cerebrospinale di pazienti MLD dopo terapia genica.
Le attività in oggetto sono parte integrante di un progetto di ricerca che ha sviluppato una strategia terapeutica per la cura della MLD e per il successivo monitoraggio dell’efficacia della terapia nei pazienti. Il trattamento terapeutico consiste nel trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe ingegnerizzate con un vettore lentivirale che codifica per il gene ARSA (BMT-GT), ed è stato avviato presso OSR-TIGET (Ospedale S. Raffaele di Milano) a partire dal 2010, sotto la direzione della Prof. A Biffi, e successivamente dal Prof. A. Aiuti. Attualmente la terapia è stata approvata come farmaco dalla Agenzia Europea del Farmaco con il nome di Libmeldy.
Parti di queste attività di ricerca sono state direttamente commissionate da GlaxoSmithKline e successivamente da Orchard Therapetics, che si sono susseguite come sponsor del trattamento terapeutico.
GM2 Gangliosidosi (Tay-Sachs, Sandhoff Disease)
Il progetto consiste nella caratterizzazione funzionale della proteina ricombinante beta-esosaminidasi (GM2 Gangliosidosi) e studio della bio-distribuzione in-vitro, ex-vivo con cellule staminali adulte (staminali neurali murine, staminali emopoietiche, staminali mesenchimali) e in-vivo in modelli murini dopo terapia genica, con particolare attenzione al meccanismo di cross-correzione che consente di amplificare la distribuzione e quindi le potenzialità terapeutiche dell’enzima.
Malattia di Krabbe o Leucosistrofia a Cellule Globoidi
Il progetto consiste nella caratterizzazione funzionale della proteina ricombinante beta-Galattocerebrosidasi e studio della bio-distribuzione in vitro e in vivo in modelli murini e primati dopo terapia genica, con particolare attenzione al meccanismo di cross-correzione.
Lo studio ancora in fase pre-clinica sperimenta l’efficacia e la somministrazione in-vitro, in-vivo ed ex-vivo di vettori di espressione per la proteine ricombinate.
Collaborazioni scientifiche nazionali e internazionali attualmente in corso
Prof. Alessandro Aiuti OSR-TIGET, Milano, Italia
Prof. Alessandra Biffi Università di Padua – Italy;
Dana-Farber Cancer Institute, Havard University - Boston, USA
Dr. Angela Gritti SR-TIGET, Milano, Italia
Prof. Claudio Bordignon Università Vita-Salute - Milano, Italia
Prof. Luigi Naldini OSR-TIGET - Milano, Italia
Prof. Gabriella M. Cusella de Angelis Università di Pavia - Italia
Prof. Patrick Auburg, Dr. Carolin Savin INSERM - Paris, Francia
Dr. Deborah Cirkel Director, Clinical Development - GlaxoSmithKline, England
Dr. Jeanette Dixon Director, GCP R&D Quality Assurance - Orchard Therapeutics ,
London, England
MD, PhD Andrew Shenker Clinical Consultant - Passage Bio, Philadelphia, PA
PhD Stevphen DeWall Senior Director, Biomarkers and Precision Medicine - Passage Bio,
Philadelphia, PA